【摘要】 目的 ：总结结节性硬化的诊断及相关药物难治性癫痫的手术治疗。方法 ：对尊龙凯时 2015 年 4 月至 2018 年 7月手术治疗的 10 例结节性硬化合并药物难治性癫痫患者的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献。结果 ：结节性硬化患者的病变累及多系统，可引起复杂临床表现。而累及神经系统主要表现为药物难治性癫痫及认知功能损害。癫痫发作类型可以多样，脑电图表现可为一侧半球局灶性或多灶性棘慢波，也可表现为双侧半球多灶性棘慢波甚至全面性棘慢波表现。MRI 表现为皮层及皮层下、室管膜下多发异常信号影，偶见室管膜下巨细胞星型细胞瘤，CT 检查偶见钙化。本组病例采取了直接术中皮层电极监测下致痫灶切除及 SEEG 监测后致痫灶切除 2 种策略。经过 3 个月至 3 年半的随访，除一例患者 Engle Ⅲ级外余患者均达到 Engle Ⅰ级。结论 ：根据患者临床表现，结合基因及影像学检查，诊断不难。对于合并有药物难治性癫痫的结节性硬化患者，选择合适的病例积极进行外科手术治疗能获得很好的疗效。

【关键词】 结节性硬化 术中皮层电极监测 SEEG 监测技术 显微外科手术治疗

结节性硬化是一种累及多个系统的常染色体显性遗传病，在中枢神经系统可引起顽固性癫痫和神经认知功能损害，对患者的生活质量造成极大的影响。现对尊龙凯时 2015 年 4 月至 2018 年 7 月经手术治疗的 10 例结节性硬化合并药物难治性癫痫患者的临床资料进行回顾性分析，并复习相关文献，以总结经验、早期诊断，并选择合适的患者积极外科治疗改善患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 男性 7 例，女性 3 例。年龄 2 岁半至 29 岁，平均 12 岁。病程：1 年至 23 年不等，平均为 6 年 8 个月。均行正规抗痫药物治疗，2 例加行免疫抑制剂（西可莫司）治疗，一例加行生酮饮食治疗，效果均不佳（详见表 1）。

>> 表1 结节性硬化患者临床资料

1.2 临床表现 均表现为多系统异常改变，其中中枢神经系统及皮肤异常表现 7 例，中枢神经系统、皮肤及肾脏异常 1 例，中枢神经系统、皮肤及心脏异常 1 例，中枢神经系统、皮肤、肾脏及心脏均异常 1 例。累及中枢神经系统均表现为药物难治性癫痫，可出现多种发作形式（详见表1）。

1.3 基因检查 1 例患者基因检查为 TSC2 基因突变，余患者均未行基因检查。

1.4 脑电图检查 所有患者均行视频脑电图检查捕捉 3 次以上的惯常发作，对需进行 SEEG 电极植入的患者还要在植入后捕捉更多次惯常发作以利定位。脑电图可表现为一侧半球局灶性或多灶性棘慢波，也可表现为双侧半球多灶性棘慢波甚至全面性棘慢波表现。

1.5 影像学检查 10 例均行头颅 MRI 平扫加增强扫描，表现为双侧皮层及皮层下、室管膜下长 T1、长 T2 的不规则结节状异常信号灶，T2FAIR 可见局灶高信号，增强扫描无强化，局部脑回可略显肥厚，结节周边皮层灰白质交界较模糊。3 例头部 CT 无钙化表现，余均有不同数量钙化灶。全部病例均常规行 18F-FGD PET 检查，均显示较病灶稍扩大的低代谢范围。

2 结果

7 例患者在无创Ⅰ期评估后行术中皮层电极监测下病灶加致痫灶切除术，3 例患者通过 SEEG 监测技术明确致痫灶范围后再开颅手术治疗。所有患者未出现神经功能障碍、颅内感染、血肿等手术并发症。常规服用抗痫药物，经过 3 个月到 3 年半的随访，除 1 例患者 Engle Ⅲ级外余患者均达到 EngleⅠ级。

3 讨论

结节性硬化（Tuberous sclerosis complex）是一种常染色体显性遗传病，1862 年首先被报道。这种疾病可以累及多个脏器，引起多系统功能异常，比如 ：皮肤、大脑，肾脏、肺、心脏等。有超过 90% 的患者会出现明显的中枢神经系统病变，最早在 1880 年就被描述过，主要表现为皮层及皮层下结节、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星型细胞瘤等。结节性硬化的发病率达到 6.8-12.4/100000 人，而新生儿中发病率则达到 1/5800 个，没有性别及人种差异。

结节性硬化的病因考虑为 9 号染色体上的 TSC1 基因或 16 号染色体上的 TSC2 基因突变所引起，而这两个基因分别编码不同的蛋白合成从而表现出不同的临床表型。相对来说，TSC2 基因突变有着更为严重的后果，比如早期出现癫痫，更为严重的智能损害，更容易出现结节病变。

由于结节性硬化个体之间的临床表现差异巨大，诊断有一定挑战性。2012 年在美国华盛顿由来自 14 个国家的 79 名专家制定了结节性硬化诊断的专家共识 ：A. 基因诊断标准 ：正常组织 DNA 检查确定有 TSC1 或 TSC2 基因突变即可确诊结节性硬化。必须注意的是 10-25% 的结节性硬化患者通过常规基因检查不能确诊。因此，结果正常不能排除诊断。B. 临床诊断标准：主要特征：1、3 个或 3 个以上直径大于 5 毫米的色素脱失斑（图 1），2、3 个或 3 个以上的血管纤维瘤（图 2）或额部纤维结节，3、2 个或 2 个以上指甲周围纤维瘤（图 3），4、鲨革斑，5、视网膜多发错构瘤，6、皮质发育不良（图4），7、室管膜下小瘤（图 5），8、室管膜下巨细胞星型细胞瘤，9、心脏横纹肌瘤，10、淋巴管平滑肌增多症，11、2 个或 2 个以上的血管肌脂瘤 ；次要特征 ：1、皮肤“斑驳样”改变，2、3 个或 3 个以上的牙釉质小凹，3、2 个或 2 个以上的口腔纤维瘤（图 6），4、视网膜色素脱失斑，5、肾多发囊肿，6、非肾性错构瘤。有 2 个主要特征或一个主要特征加两个次要特征可确诊 ；具备 1 个主要特征或两个及以上次要特征则疑似。

结节性硬化患者累及中枢神经系统时 80-90% 会表现为癫痫症状，50% 出现认知损害，超过 40% 患者出现孤独症表现。而且这种癫痫往往是进展性的，大概 2/3 的患者在一岁以内发病，他们中的 1/3 会表现为婴儿痉挛，60% 患者表现为药物难治性癫痫。相应的，如果癫痫发作控制不理想，会出现明显的认知损害及心理疾病。回顾本组病例，只有一个为幼儿患者，其余均为学龄期儿童甚至成人患者。主要原因考虑与此类患者更多的仍在儿科医生指导下进行抗痫药物、生酮饮食、免疫抑制剂治疗，早期外科医生介入机会并不多有关。

结节性硬化患者头部 MRI 可见颅内皮层及皮层下、室管膜下异常信号。表现为长 T1 及长 T2 序列异常信号影，FLAIR序列呈高信号，无强化表现，局部脑回可略显肥厚，结节周边皮层灰白质交界较模糊。有些病人可合并有室管膜下巨细胞星型细胞瘤。头部 CT 有时可见钙化。而 PET 检查则提示与结节病灶一致或稍扩大的低代谢区。

结节性硬化患者的脑电图表现多样，可为一侧半球局限性痫样放电或多发局灶性痫样放电，还可以表现为全面性棘慢复合波表现。如果合并有婴儿痉挛，甚至可以出现高幅失律表现。回顾本组病例，脑电图大部分可以提示一定的定侧和定位信息，对于手术适应症的严格把控，为良好的预后提供了基础。

结节硬化的治疗，由于目的不同，方式不一。本文主要针对结节性硬化合并药物难治性癫痫的患者进行讨论，主要有 ：抗痫药物治疗，生酮饮食治疗，VNS 治疗及手术治疗。氨己烯酸可以考虑作为治疗婴儿痉挛的一线药物，可以使 95%以上的婴儿痉挛停止，而促肾上腺皮质激素可以作为二线药物。有文献报道经过半年的生酮饮食治疗，超过 90% 的患者出现发作减少 50%，用 mTOR 抑制剂治疗则 61% 的病人发作减少超过 25%，回顾本组病例，有 1 例患者曾行生酮饮食治疗，2 例患者用西可莫司治疗效果均不理想。而对于不适合手术治疗的患者采取迷走神经刺激术，往往是一种选择，虽然无发作率只有 4%，但 70% 的病人发作可以减少 50% 以上。

而在手术治疗方面，由于颅内结节病灶往往多个，皮层及皮层下、室管膜下均可累及，明确具体致痫灶是一个巨大挑战。必须指出的是 ：虽然结节性硬化患者颅内结节往往较多，但并不是每一个结节都有内源性致痫性。在上世纪 90 年代，电极植入技术作为确定致痫灶的金标准被确定下来。如果经评价电极植入风险不高，患者经济情况允许，可疑致痫灶位于功能区需进行功能 Mapping，则电极植入后再手术应该是首选的策略。但是，由于相应的手术风险和较大花费，所有患者均行电极植入后再行切除性手术治疗并不太现实。术中皮层电极监测下剪裁式切除痫样放电区作为上世纪 90 年代前的标准，其核心是对刺激区的切除，有可能是一种扩大化的切除，虽然有一些缺点，比如麻醉药物的干扰，甚至误导致痫灶的范围，但是在麻醉科的良好配合及手术病人的合理选择下效果还是不错的。本组病人中 7 例患者因经济较困难，不能进行电极植入手术，但是在术中皮层电极监测下进行手术治疗其中 6 例也取得了不错的效果。我们的经验是无创性检查已有明确的脑区指向性，且相应脑区位于非功能区，该脑区的结节位于大脑凸面能够很好覆盖皮层电极进行术中监测的情况下，这种手术策略还是效果不错的。原则上，电极植入后明确致痫灶范围再进行手术切除的疗效应该优于术中皮层电极监测下的切除手术疗效。既往有基于电极植入后的研究证实结节病灶内是有致痫性的，也有研究认为致痫性位于结节病灶周围，还有研究认为结节病灶及其周边都有明确致痫性。本组病例中 3 例行 SEEG 监测，也证实致痫灶均大于皮层结节范围。因此在手术前，必须进行仔细的术前评估，包括详细的影像学检查，视频脑电图检查，症状学分析，必要时，应进一步行侵入性电极检查（图 7-11）。

首先，在手术选择的时机上，如果结节性硬化导致的癫痫明确为药物难治性的，应该早期考虑外科干预的可能性，往往越早手术预后越好。有文献报道，6 岁以前进行手术的一组病人中，Engle Ⅰ级和 Engle Ⅱ级的预后达到 86%，其中完全无发作的达到 60%。而年龄 20 个月内的患者通过手术治疗 Engle Ⅰ级 77%,Engle Ⅱ级 23%。如果需要侵入性电极检查，全面性发作或者双侧半球可能有多个致痫灶是禁忌症。而在另外一项回顾性分析中，181 个入组病人中，术后 Engle Ⅰ级56%，Engle Ⅱ级 13%。也有文献报道术后 1 年随访 Engle Ⅰ级 65%，2 年随访 Engle Ⅰ级 50%。在手术疗效的预测因素上，单变量分析中，起病更早、更大结节、切除范围大于结节是预后好的预测因素。而多变量分析中，仅有切除范围大于结节甚至达到脑叶切除是预后好的预测因素。另外，无全面性发作表现，没有或轻微发育延迟，局灶性头皮脑电图异常及头皮脑电图异常和核磁共振结构性病损一致往往也预示术后效果好 ；而出现强直发作，智能障碍，多灶性 PET 低代谢则预示着预后可能不好。回顾本组病例，术后 Engle Ⅲ级的患者术前脑电图显示多灶可能，而且出现痉挛发作。而其他疗效好的患者，脑电图基本提示局灶性致痫灶可能。无论是否进行电极植入，切除范围一般都是跨脑叶甚至是多脑叶切除，与文献报道一致。

总之 , 结节性硬化可以引起药物难治性癫痫，认知功能损害和精神疾病，严重危害儿童及青少年的神经功能。虽然为常染色体显性遗传病，颅内往往多灶病损，但选择合适的外科病例，积极进行手术治疗可以取得非常好的手术效果甚至达到无发作，对提高患者生活质量非常有帮助。

参考文献 ( 略 )